DOI: 10.25881/BPNMSC.2018.62.14.013

Авторы

Деев Р.В.1,2, Плакса И.Л.1, Бозо И.Я.1, Мжаванадзе Н.Д.2, Сучков И.А.2, Червяков Ю.В.3, Староверов И.Н.3, Калинин Р.Е.2, Исаев А.А.1, Матвеев С.А.4

1. Институт стволовых клеток человека, Москва

2. Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Рязань

3. Областная клиническая больница, Ярославль

4. Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва

Аннотация

В исследование включены пациенты, находившиеся в клиническом исследовании по оценке безопасности и эффективности применения генной терапии при помощи pl-VEGF165 у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза (ClinicalTrials.gov: NCT03068585). Всего через 5 лет в исследование включено 36 пациентов, получивших геннотерапевтический препарат и 12 больных группы контроля. Пациентам выполнялась регистрация нежелательных явлений, а также оценка дистанции безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевого индекса, чрескожно определяемого кислорода. Побочных эффектов, связанных с применением pl-VEGF165 зарегистрировано не было. Различия частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий (pl-VEGF165 5/36 против 2/12 в контроле; P=0,85), онкологических заболеваний (pl-VEGF165 1/36 против 0/12 в контроле; P=0,38) и нарушения зрения (не зафиксировано в обеих группах) за 5-летний период наблюдения не достигли статистической значимости. Сохранность целевой конечности составила 95% в клинической группе и 67% в группе контроля. Показатель ДБХ в клинической группе к концу пятого года увеличился на 288% (с 105,7±16,5 м до 384±39 м). Наибольший прирост ДБХ c 24,3±5,3 м до 378±73,1 м определялся при III стадии заболевания. Также установлена положительная динамика лодыжечно-плечевого индекса и тканевого напряжения кислорода.

Таким образом, применение pl-VEGF165 следует считать безопасным. Терапевтический эффект генной индукции ангиогенеза сохраняется в течение пяти лет, с максимальным приростом к концу 3 года и наиболее выражен у больных с III стадией заболевания.

Ключевые слова: заболевания периферических артерий, перемежающаяся хромота, терапевтический ангиогенез, отдаленные результаты, плазмида, VEGF165.

Список литературы

1. Деев, Р.В. Клинические результаты применения генно-инженерных технологий индукции ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. — 2011. — Т. 6, № 4. — С. 20-25.

2. Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2014. — Т. 20, № 2. — С. 38-48.

3. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2015. — Т. 4. — С. 43-49.

4. Калинин, Р.Е. Эффективность препарата для терапевтического ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом и критической ишемией нижних конечностей / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, А.С. Пшенников и др. // Казанский медицинский журнал. — 2016. — Т. 97, № 5. — С. 674-680.

5. Калинин, Р.Е. Генная индукция ангиогенеза у неоперабельных пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Р.В. Деев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2018. — Т. 24, — № 2. — С. 33-39.

6. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2013. — Т. 19, № 2 (Приложение). — C. 1-67.

7. Червяков, Ю.В. Отдаленные результаты до 3 лет использования непрямых способов реваскуляризации у больных с хронической ишемией нижних конечностей // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, А.В. Борисов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2015. — Т. 147, № 2. — С. 84-88.

8. Червяков, Ю.В. Пятилетние результаты лечения больных хронической ишемией нижних конечностей с использованием генной терапией // Ю.В. Червяков, И.Н. Староверов, О.Н. Власенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2016. — Т. 22, № 4. — С. 38-45.

9. Юдин, М.А. Оценка системного распределения и ангиогеннного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей / М.А. Юдин, И.Л. Плакса, Н,Д. Мжаванадзе и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2015. — Т. 19, № 2-4. — С. 33-42.

10. Cooke, J.P. Modulating the Vascular Response to Limb Ischemia / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Angiogenic and Cell Therapies Circ. Res. — 2015. — V. 116. — P. 1561-1578.

11. Efficacy and Safety of AMG0001 in Subjects With Critical Limb Ischemia (AGILITY). NCT02144610.

12. Deev, R. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia / R. Deev, I. Bozo, N. Mzhavanadze et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2015. — V. 20, № 5. — Р. 473-482.

13. Deev, R. Results of an International Postmarketing Surveillance Study of pl-VEGF165 Safety and Efficacy in 210 Patients with Peripheral Arterial Disease / R. Deev, I. Plaksa, I. Bozo, A. Isaev // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2017. doi: 10,1007/s40256-016-0210-3.

14. Goodney, P.P. National trends in lower extremity bypass surgery, endovascular interventions, and major amputations / P.P. Goodney, A.W. Beck, J. Nagle et al. // J. Vasc. Surg. — 2009. — V. 50, № 1. — Р. 54-60.

15. Goodney, P.P. Relationship between regional spending on vascular care and amputation rate / P.P. Goodney, L.L. Travis, B.S. Brooke et al. // JAMA Surg. — 2014. — V. 149, № 1. — Р. 34–42.

16. Gupta, R. Human Studies of Angiogenic Gene Therapy / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circ. Res. — 2009. — V. 105, № 8. — 724–736.

17. Hedman, M. Eight-year safety follow-up of coronary artery disease patients after local intracoronary VEGF gene transfer / M. Hedman, K. Muona, A. Hedman et al. // Gene Therapy. — 2009. — V. 16. — P. 629–634.

18. Morishita, R. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy / R. Morishita, S. Nakamura, S. Hayashi et al. // Hypertension. — 1999. — V. 33. — P. 1379—1384.\

19. Muona, K. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb / K. Muona, K. Mäkinen, M. Hedman et al. // Gene Ther. 2012. — V. 19, № 4. — Р. 392-395.

20. Nikol, S. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia / S. Nikol, I. Baumgartner, E. Van Belle et al. // Mol. Ther. — 2008. — V. 16. — P. 972— 978.

21. Safety and Efficacy Study Using Gene Therapy for Critical Limb Ischemia. NCT01064440.

22. Yla-Herttuala, S. Angiogenic gene therapy in cardiovascular diseases: dream or vision? / S. Yla-Herttuala, C. Bridges, M.G. Katz et al. European Heart J. — 2017; V. 38, № 18/ — P. 1365-1371.